Dans la lutte de l'Imperium fasse aux menaces extraterrestres, l'Inquisition possède sa propre force armée : la Deathwatch. Celle-ci est composée de Space Marines issus de différents Chapitres, arborant une armure énergétique noire et l'iconographie de la Deathwatch sur l'épaulette gauche. La Deathwatch n'est pas pour autant un Chapitre Space Marine, elle n'est qu'un assemblage hétéroclite d'Equipes d'Extermination. Des bases secrètes de l'Ordo Xenos sont disséminées un peu partout dans l'Imperium, ainsi que des stations orbitales surveillant des mondes autrefois sous la domination d'extraterrestres, et servant de bases avancées d'opération pour la Deathwatch. Les bases de la Deathwatch sont essentiellement installées près des théâtres d'opérations importants, comme sur Talasa Prime dans le secteur oriental de l'Ultima Segmentum, où se trouve une forteresse de l'Inquisition recrutant et formant des Space Marines des Chapitres Ultramarines, des Scythes of the Emperor et des Lamenters, pour contrer la menace Tyranide. Le siège de la Deathwatch se trouve sur Terra, au sein des kilomètres de salles composant le siège de l'Inquisition.
Chaque Chapitre a prêté serment de fournir un contingent de Space Marine spécialement entraînés dans la lutte contre le péril extraterrestre si l'Ordo Xenos en fait la demande, et ce depuis mille ans, depuis la création de la Deathwatch, en réponse au besoin croissant de savoir qui l'Imperium doit combattre. Les Space Marines de divers Chapitres forment alors une Equipe d'Extermination, souvent premier et dernier rempart contre le blasphème xénomorphique.
Faire partie intégrante de la Deathwatch est un honneur particulier pour un Space Marine. Celui-ci doit être volontaire pour intégrer une Equipe d'Extermination. Pour honorer leur rang, les Space Marines repeignent leurs armures en noir et ne conservent que l'épaulière arborant les couleurs et le symbole du Chapitre dont il est originaire, ceci afin de marquer son appartenance originelle et aussi pour ne pas contrarier l'esprit de la machine de l'armure énergétique. Les Chapitres pouvant fournir des Space Marines à la Deathwatch doivent suivre les préceptes du Codex Astartes, afin que les même tactiques de combat soient appliquées au sein des Equipes d'Extermination. Aussi, de nombreux Chapitres ne fournissent pas de Space Marines au rang desquels on peu citer les Blood Angels et leurs Chapitres successeurs, les Dark Angels et les Chapitres des Impardonnés, les Doom Eagles, Les Minotaurs, les Relictors...
La durée du service dans une Equipe d'Extermination est illimitée, seul le commandant de l'escouade a autorité pour la dissoudre. Une fois la mission accomplie, Un Space Marine est libre (ou non) de retourner vers son Chapitre originel, ses v½ux de loyauté ayant été honorés.
L'extermination des dangers extraterrestres n'est pas la seule et unique mission confiée à la Deathwatch. Elle a aussi pour rôle la collecte et l'étude de l'équipement xenos, voir de capturer ou du moins de rapatrier des xenomorphes afin que les xenobiologistes aient continuellement des bases de travail à étudier, disséquer et analyser. La Deathwatch collecte des artefacts extraterrestres que l'Adeptus Mechanicus s'empresse d'étudier. L'exemple le plus connu est l'utilisation par les Assassins du Temple Callidus d'une épée de phase C'tan, une arme antique qui fut retrouvée par une équipe de la Deathwatch sur un ancien monde Necrontyr abandonné.
Par défaut, une Equipe d'Extermination de la Deathwatch est commandée par un Inquisiteur de l'Ordo Xenos mais il arrive aussi que ce soit un Archiviste et il arrive, bien que plus rarement, qu'un capitaine de la Deathwatch prenne le commandement de l'escouade. L'autorité exercée par une Equipe d'Extermination est totale, à l'instar des forces armées de l'Inquisition. Le commandant d'un détachement de la Deathwatch peut réquisitionner ce qu'il souhaite en moyens matériels et en troupes, et jouit d'une autonomie décisionnelle presque totale.
En de rares occasions, un membre de la Deathwatch peut rejoindre seul une armée de la Garde Impériale ou même d'un Chapitre Space Marine, et fera office de 'consultant' auprès des officiers, dans le cadre d'une campagne militaire anti-extraterrestre.
La Deathwatch peut faire appel aux forces armées conventionnelles, comme la Garde Impériale ou les Forces de Défenses Planétaires, dans de nombreuses situations, par exemple si les forces extraterrestres sont trop importantes pour qu'une Equipe d'Extermination puissent s'en charger à elle seule. Un exemple célèbre est celui qui vu la destruction totale de la capitale de Mandall IV, lorsque l'Equipe d'Extermination commandée par l'Inquisiteur Reynaard y démasqua un culte extraterrestre. Les renseignements recueillis indiquaient que ce culte n'officiait que dans un des quartiers de la capitale. Mais lorsque la population eut vent de la présence de la Deathwatch, et plus généralement de l'Inquisition, c'est la population entière de la planète qui se révolta. Reynaard et ses Space Marines ne parvinrent à s'échapper qu'avec beaucoup de difficultés de la capitale, mais ils revinrent à la tête d'une armée d'un demi-million d'hommes et anéantirent la rébellion, rasant par la même la capitale jusqu'à ses fondations, afin de s'assurer de la destruction totale du culte xenos. Officiellement, aucun habitant de la cité ne réchappa à la fureur dévastatrice de l'Inquisiteur Reynaard.
La Deathwatch peut être amené à soutenir la Garde Impériale dans des campagnes militaires où celle-ci est dépassée par la supériorité technologique de l'ennemi. Le rôle de la Deathwatch est alors de collecter des informations, de capturer des artefacts xenos, et de purger si possible le champ de bataille de toute contamination extraterrestre. Ainsi, les ravages des K'nib (voir le Bestiaire) dans le secteur Donorian furent stoppés par la célèbre Equipe d'Extermination de la Deathwatch commandé par le Frère Artémis, répondant à l'appel à l'aide d'un colonel et de son régiment de la Garde Impériale de Kaslon. Artémis tua l'Alcayde des K'nib en combat singulier sur Assumptus V, et mit fin aux incursions K'nib dans l'espace impériale, bien que les honneurs de cette glorieuse victoire revinrent officiellement au régiment de Kaslon.
La Deathwatch est généralement accueillie avec soulagement par les troupes impériales opposées à des forces extraterrestres, ce qui dénote d'un particularisme notable au sein de l'Inquisition, généralement crainte.
La Deathwatch possède une large autonomie de moyen : des bases, des barges de batailles, des relais de communication autonomes en relation avec Mars et l'Adeptus Mechanicus, des stations orbitales, et une administration lui étant propre. Elle possède en outre un armement lui étant spécifique, en particulier des bolters lourds modifiés avec suspenseurs de recul dont sont équipés les Equipes d'Extermination en grand nombre, afin de leur conférer une puissance de feu accrue, étant donné qu'elles sont destinées à opérer seules.
Ces bolters lourds peuvent tirer des munitions Hellfire, dont le corps en céramite contient des milliers de fléchettes qui pénètrent la peu et délivrent un poison de synthèse mutagène dans le sang de la victime, poison tellement puissant et virulent qu'il peut terrasser même les créatures les plus imposantes en quelques secondes. Les bolters sont souvent équipés d'un système de visé M.40 avec auto-senseur, et tirent des munitions silencieuses Stalker, transformant les bolters de la Deathwatch en arme de précision. Les bolters peuvent aussi tirer des munitions Bolts Metal Storm avec une extrême rapidité, délivrant une pluie de métal car les munitions Bolts Metal Storm explosent en shrapnels à proximité d'un ennemi. La précision est nulle, mais la dévastation totale. De même, les bolters peuvent tirer des munition Inferno, des balles possédant un noyau rempli de gel phosphore extrêmement inflammable et notamment au contact de l'air. Ces munitions fonctionnent à l'instar du napalm, occasionnant d'horribles blessures. Enfin, les bolters peuvent tirer de munitions Kraken, capables de percer les meilleures protections grâce à leur noyau en Adamantium renforcé, et ce sur de grandes distances, le système de propulsion augmentant la portée. La Deathwatch possèdent donc un panel étendu de munitions adaptés aux ennemis rencontrés.